- La fusion du gène ROS-1 avec d’autres gènes représente environ 0,9 à 2,6 % des cancers du poumon non à petites cellules, la forme la plus courante de cancer du poumon.
- Les médicaments approuvés par la FDA, tels que le crizotinib et l’entrectinib, qui ciblent la protéine de fusion ROS-1, présentent une activité antitumorale, mais l’émergence d’une résistance à ces médicaments est courante.
- Le repotrectinib est un inhibiteur de ROS-1 de nouvelle génération conçu pour surmonter les mutations courantes qui interviennent dans la résistance aux médicaments ciblant la protéine ROS-1.
- Un nouvel essai clinique de phase I/II montre que le repotrectinib avait une activité antitumorale chez les participants atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé ROS-1 et qu’il était généralement bien toléré.
Le cancer du poumon est le
Altérations du gène ROS-1, un
Les médicaments qui inhibent la tyrosine kinase codée par la protéine ROS-1 sont efficaces, mais les cellules cancéreuses ont tendance à acquérir une résistance à ces médicaments.
Récemment, les résultats de la phase I/II TRIDENT-1 Un essai clinique suggère qu’un nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI), le repotrectinib, présente une activité antitumorale chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé positif à ROS-1, y compris ceux précédemment traités avec d’autres inhibiteurs de ROS-1. Les résultats n’ont pas encore été évalués par des pairs ni publiés.
Auteur de l’étude Byoung Chul ChoPh.D., professeur d’oncologie au Yonsei Cancer Center en Corée du Sud, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui:
« Dans l’essai TRIDENT-1, le repotrectinib a démontré un bénéfice cliniquement significatif dans le CPNPC ROS-1 avancé naïf et résistant aux TKI. Les résultats des essais fournissent une justification solide pour utiliser le repotrectinib dans le NSCLC ROS-1 naïf et résistant aux TKI. »
Le professeur Cho a présenté les résultats de l’essai clinique fin octobre au 34e EORTC-NCI-AACR Molecular Targets and Cancer Therapeutics Symposium on Molecular Targets and Cancer Research à Barcelone, Espagne.
Autour de
La
Dans les cellules saines, la tyrosine kinase du récepteur ROS-1 est impliquée dans plusieurs voies associées à la croissance, à la prolifération et à la survie des cellules.
Dans certaines circonstances, telles que l’exposition à des facteurs environnementaux qui endommagent l’ADN, la partie du chromosome contenant le gène ROS-1 peut se détacher et fusionner avec un autre gène pour former un gène de fusion. La fusion de ces gènes peut conduire à la surexpression ou à la régulation positive de l’activité de l’enzyme hybride ROS-1, entraînant potentiellement le développement d’un cancer.
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) tels que le crizotinib, le céritinib et l’entrectinib qui ciblent la protéine de fusion ROS-1 ont été efficaces chez les personnes atteintes de cancers du poumon non à petites cellules.
Mais les cellules cancéreuses acquièrent souvent une résistance à ces thérapies, soulignant ainsi le besoin de nouveaux traitements ciblant la tyrosine kinase ROS-1.
Repotrectinib est un médicament de nouvelle génération qui inhibe ROS-1 et d’autres récepteurs tyrosine kinases, et résulte de tests in vitroles tests suggèrent que le repotrectinib est au moins 90 fois plus puissant que le crizotinib et l’entrectinib.
Le repotrectinib a été conçu pour conserver une activité antitumorale contre les cellules cancéreuses présentant des mutations qui confèrent une résistance aux ITK plus anciens.
L’essai clinique TRIDENT-1 a examiné l’efficacité du repotrectinib chez les personnes atteintes d’un CPNPC avancé avec fusion ROS-1 positive.
Les chercheurs ont divisé 444 sujets recevant du repotrectinib en quatre groupes en fonction d’un traitement antérieur avec un ou deux autres ITK ou médicaments de chimiothérapie à base de platine, la norme actuelle de soins pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules.
Les quatre groupes comprenaient des personnes n’ayant jamais été exposées aux ITK, celles précédemment traitées avec un ITK différent, celles traitées avec deux types différents d’ITK et les personnes ayant été traitées avec un ITK et un médicament à base de platine dans le passé.
Un traitement antérieur avec des ITK ou une chimiothérapie suggère l’émergence d’une résistance à ces médicaments.
Comme mesure principale de l’efficacité du repotrectinib, les chercheurs ont évalué la
En revanche, le repotrectinib a obtenu un taux de réponse objective de 38 % et 28 % chez les participants qui avaient été précédemment traités avec un ou deux autres ITK, respectivement, mais qui n’avaient reçu aucune autre forme de chimiothérapie.
Chez les participants précédemment traités avec un inhibiteur de tyrosine kinase différent et un médicament à base de platine, le repotrectinib a eu un taux de réponse objective de 42 %.
Marjorie ZettlerPh.D., MPH, directeur exécutif des sciences cliniques chez Regor Pharmaceuticals, Inc., à Boston, MA, non impliqué dans l’étude, a déclaré MNT:
« Les données démontrent que des réponses objectives ont été observées dans les quatre cohortes, ce qui suggère que même ceux qui ont progressé avec un traitement antérieur par ROS-1 TKI peuvent bénéficier du repotrectinib. »
Une mutation spécifique du gène ROS-1, G2032Rest connu pour médier la résistance au crizotinib et au céritinib.
Les chercheurs ont découvert que le repotrectinib avait un taux de réponse objective de 59 % chez les participants porteurs de la mutation ROS-1 G2032R qui avaient été prétraités avec un ou plusieurs ITK.
De plus, parmi les personnes atteintes de NSCLC dont les tumeurs avaient métastasé au cerveau et n’avaient pas reçu de traitement TKI antérieur, le taux de réponse objective était de 88 %.
Les chercheurs ont également mesuré la durée de réponse au repotrectinib, c’est-à-dire la durée pendant laquelle le médicament empêche la métastase ou la croissance de la tumeur.
Parmi les sujets qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur par ITK, 86 % avaient une durée de réponse d’au moins 12 mois.
En comparaison, 30 % des personnes du groupe qui avaient été précédemment traitées avec deux autres ITK avaient une durée de réponse de 12 mois ou plus.
Les chercheurs ont noté que les effets secondaires courants du traitement TKI comprenaient :
- vertiges
- changements dans la perception du goût
- anémie
- fatigue
- nausée
- dyspnée
De plus, le traitement par repotrectinib a dû être interrompu chez 10 % des participants et sa dose a dû être réduite chez 34 % des participants.
Les résultats suggèrent que le repotrectinib pourrait être prometteur dans le traitement des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules ROS-1 positif, en particulier ceux qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase.
« Ces résultats suggèrent que le repotrectinib a un effet sur les tumeurs chez les patients atteints de ce type de cancer du poumon, y compris sur les tumeurs qui se sont propagées au cerveau », a déclaré le professeur Cho.
« Il y a des signes que le médicament pourrait aider à la fois les patients qui n’ont pas été traités avec un ROS TKI et ceux qui ont reçu un traitement antérieur, ce qui suggère que le repotrectinib pourrait avoir des effets même lorsque les cancers deviennent résistants aux autres traitements. Je pense que d’autres tests et développements de ce médicament pourraient aider davantage de patients atteints de NSCLC ROS1-positif.
Dr Upal Basu Roy, Ph.D., MPH, directeur exécutif de la recherche au Fondation LUNGevityRaconté MNT les résultats de l’essai TRIDENT-1 ont démontré que le repotrectinib est « très efficace pour contrôler le NSCLC ROS1 avancé qui est soit naïf de TKI, soit des tumeurs qui ont été traitées avec un TKI », ajoutant qu’il était bien toléré.
« C’est une excellente nouvelle pour les patients diagnostiqués avec un NSCLC. Les nouvelles données de l’essai TRIDENT établissent le repotrectinib comme une option de traitement hautement efficace dans les contextes de première intention et prétraités par ITK. »
– Dr Upal Basu Roy, Ph.D., MPH
