Opinions d’experts sur le médicament Alzheimer de Biogen

La plupart des traitements de la maladie d’Alzheimer atténuent les symptômes et aident les personnes atteintes à fonctionner plus longtemps qu’elles ne le feraient sans traitement.

Deux nouveaux médicaments qui ont récemment fait l’objet de beaucoup d’attention, l’aducanumab et le lecanemab, sont anticorps monoclonaux humains (hMabs).

Ceux-ci sont, selon leurs fabricantsles premiers médicaments « modificateurs de la maladie » de la maladie d’Alzheimer.

De nombreux hMab sont à l’étude comme traitements de la maladie d’Alzheimer. Ils agissent en éliminant les plaques de bêta-amyloïde qui s’accumulent dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

La théorie sous-jacente est que puisque ces plaques interfèrent avec la transmission de l’influx nerveux, l’élimination des plaques devrait améliorer les capacités cognitives des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Cependant, il n’existe pas encore de preuve que l’élimination des plaques bêta-amyloïdes protège les individus du déclin cognitif et fonctionnel.

Plusieurs essaismalgré une réduction des plaques, ont montré peu ou pas de différence dans les symptômes entre les patients sous hMabs et les témoins sous placebo.

Certains hMab, tels que bapineuzumab, a échoué après que les essais n’aient démontré aucune efficacité clinique chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer légère à modérée. Beaucoup d’autres traversent encore des épreuves.

Parmi ceux-ci, deux – l’aducanumab (commercialisé sous le nom d’Aduhelm) et lecanemab (Leqembi) – ont maintenant reçu l’approbation accélérée de la Food and Drug Administration (FDA). Aducanumab a été approuvé en juillet 2021 et lecanemab en janvier 2023.

Dr Anton Porsteinssonprofesseur et directeur du programme de soins, de recherche et d’éducation sur la maladie d’Alzheimer (AD-CARE) au centre médical de l’Université de Rochester, a été étroitement impliqué dans de nombreux essais.

Ayant travaillé sur le bapineuzumab, il a été l’un des 200 investigateurs du site ENGAGER étude sur l’aducanumab. Il a également consulté le comité consultatif de la FDA sur la pertinence clinique des données du ÉMERGER étudier.

Il a dit Nouvelles médicales aujourd’hui pourquoi l’aducanumab semblait si prometteur :

« C’était le premier médicament qui a montré une diminution robuste de la charge amyloïde, au point où une majorité de patients à la fin de la phase en double aveugle de l’étude avaient une élimination complète de la bêta-amyloïde. C’était un ordre de grandeur supérieur à tout ce que nous avions vu auparavant.

D’autres hMabs avaient montré des effets similaires, mais, a-t-il poursuivi, « c’était le premier qui avait un ensemble de données qui est arrivé au point qu’il a été soumis à la FDA ».

Deux essais de phase 3 de 18 mois sur l’aducanumab, ENGAGE et EMERGE, ont été financés par le fabricant de médicaments Biogen.

Intervenants dans les essais avaient une déficience cognitive légère (MCI) ou une démence précoce, et un âge moyen de 70 ans. Bien que les deux essais aient été presque identiques dans leur conception, les résultats étaient plutôt différents.

Dans l’essai ENGAGE, l’aducanumab n’a montré aucun avantage par rapport au placebo. Dans l’essai EMERGE, le traitement médicamenteux a montré un bénéfice statistiquement significatif à une dose plus élevée.

Cependant, les deux études ont été résilié plus tôt après analyse des données de les premiers 50 % des participants, comme l’a expliqué le Dr Porsteinsson : « Les deux études ont en fait été arrêtées prématurément car une analyse intermédiaire a suggéré qu’elles n’allaient pas atteindre leurs critères d’évaluation. »

Cependant, Biogen a continué à collecter des données pendant 3 mois supplémentaires. UN réanalyse des données ont confirmé l’absence de bénéfice du médicament dans l’étude ENGAGE, mais ont suggéré un certain bénéfice cognitif chez les patients ayant reçu une dose plus élevée d’aducanumab dans l’étude EMERGE.

« Il est très important de comprendre que l’ensemble de données a été altéré […] ces études ont été arrêtées prématurément. La raison à cela, a déclaré la société, était le manque d’efficacité, puis vous avez eu deux études avec des résultats opposés.

— Dr Anton Porsteinsson

Il a poursuivi: «Biogen a estimé qu’ils pouvaient expliquer pourquoi l’étude ENGAGE était négative. Les patients ayant une exposition adéquate au médicament avaient un résultat favorable. [The company felt that] EMERGE reflète ce que fait l’aducanumab. »

L’une des préoccupations concernant l’aducanumab était la fréquence des effets secondaires, en particulier anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA). Ces effets secondaires sont très fréquents et dose-dépendants avec les hMabs. Dans les essais sur l’aducanumab, environ un tiers des participants ont développé des ARIA.

Bien que de nombreux ARIA – environ 65% – ne présentent aucun symptôme clinique, chez certaines personnes, les effets peuvent être graves, voire mortels.

« Dans de rares cas, ces symptômes cliniques peuvent être graves. Vous pouvez obtenir un saignement macro. Vous pouvez avoir une crise. Il y a un petit sous-groupe de personnes qui peuvent avoir une issue grave. »

– Dr Anton Porsteinsson

Le Dr Porsteinsson a indiqué qu’une sélection rigoureuse des patients et une surveillance clinique pourraient minimiser le risque de conséquences graves des ARIA.

Les patients avec une constitution génétique particulière – ceux avec deux copies du Allèle APOE E4 – ainsi que ceux qui prennent des anticoagulants, ou les personnes qui ont des antécédents de saignements cérébraux sont plus à risque, ils doivent donc être surveillés attentivement pendant le traitement.

Il a cependant souligné que le lecanemab a environ un tiers de la fréquence ARIA de l’aducanumab pour des avantages similaires, bien que les patients soient plus susceptibles de ressentir réactions à la perfusion avec le lécanemab.

En juillet 2021, l’aducanumab a été approuvé par la FDA sur son voie d’approbation accélérée.

Selon le FDA« [p]les patients recevant le traitement ont présenté une réduction significative de la plaque bêta-amyloïde en fonction de la dose et du temps, tandis que les patients du groupe témoin des études n’ont présenté aucune réduction de la plaque bêta-amyloïde.

L’approbation accélérée est accordée à un médicament qui n’a pas encore démontré de bénéfice clinique prouvé, mais qui est raisonnablement susceptible de le faire en raison d’un paramètre de substitution – dans le cas de l’aducanumab, l’élimination des plaques amyloïdes.

Une condition d’approbation accélérée est que d’autres études de phase 3 soient menées pour vérifier le bénéfice clinique du médicament.

Biogen entreprend une étude de confirmation post-approbation. Cet essai de phase 4, ENVISION, devrait s’achever après 4 ans, il faudra donc un certain temps avant que nous sachions si l’aducanumab a un bénéfice clinique significatif.

Les Association Alzheimer Raconté MNT il a soutenu la décision de la FDA :

« Il y a un besoin urgent et drastique d’offrir un soulagement et un soutien aux millions d’Américains touchés chaque jour par les réalités écrasantes de la maladie d’Alzheimer. Ce besoin non satisfait, combiné aux données rendues publiques, a justifié l’approbation d’aducanumab avec un essai de confirmation. »

Le fabricant du médicament, Biogen, a également demandé l’approbation de la Agence européenne des médicaments (EMA), mais celle-ci a été refusée en décembre 2021. En avril 2022, la société a retiré sa demande d’autorisation de mise sur le marché en Europe.

Le Dr Porsteinsson a commenté : « Les examens des deux agences de réglementation européennes [the EMA and UKMHRA] étaient plus négatifs que la FDA. Cela ne m’étonne pas […] les Européens sont plus critiques, plus rigoureux. Il y a toujours des avis différents. »

« N’oublions pas qu’au cours des 10 dernières années, il y a eu un certain nombre de situations où la chaussure était sur l’autre pied, où les régulateurs européens ont approuvé un médicament que la FDA a abattu », a-t-il ajouté.

Certains se sont interrogés pourquoi la FDA a donné une approbation accélérée à l’aducanumab, plutôt que d’attendre les résultats d’autres essais. Il a même été suggéré qu’il y avait trop de collaboration entre Biogen et la FDA.

Maintenant, un rapport du Congrès a accusé la FDA de ne pas « suivre ses propres directives et pratiques ». L’aducanumab a été approuvé malgré les objections du panel de conseillers indépendants de la FDA, qui ne croyaient pas que le médicament présentait des avantages cliniques.

De nombreux membres de la communauté médicale se sont inquiétés de l’approbation rapide du médicament, comme l’a dit le Dr Porsteinsson. MNT:

« Un nombre important de mes collègues ont estimé que cette interaction [between Biogen and the FDA] était trop proche en raison des données avec lesquelles ils devaient travailler et qui étaient altérées par l’arrêt précoce et les résultats contradictoires. De l’avis de beaucoup de gens, la FDA en a tiré un rapide.

Il a été prouvé que l’aducanumab et le lecanemab éliminent les plaques de bêta-amyloïde du cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Cependant, la question est de savoir si cela conduit à une amélioration clinique de la condition.

Jusqu’à ce que d’autres essais soient terminés, il n’y a aucune preuve d’amélioration cognitive chez les personnes atteintes de MCI ou d’Alzheimer précoce qui sont traitées avec l’un ou l’autre médicament.

Certains participants à l’essai lecanemab CLARITY ont montré une réponse clinique modeste au médicament, les symptômes se stabilisant, mais ne s’améliorant pas.

Juste avant l’approbation du lecanemab par la FDA, l’Association Alzheimer a déclaré : « La FDA devrait approuver le lecanemab, qui dispose des preuves les plus solides à ce jour et donnera aux patients aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer plus de temps pour participer à la vie quotidienne et vivre de manière indépendante. ”

« En effet, dirent-ils, il y a consensus croissant dans les communautés scientifiques et médicales sur les avantages cliniques de l’élimination complète de l’amyloïde du cerveau pour les personnes atteintes de troubles cognitifs légers (MCI) et de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce.

Ce ne sont pas les seuls nouveaux médicaments pour la maladie d’Alzheimer, comme l’a dit le Dr MacSweeney MNT: « Actuellement, il existe plus de 120 nouveaux médicaments potentiels différents, par [Alzheimer’s disease]dans des essais cliniques. […] Cet impressionnant pipeline de nouveaux médicaments cible les nombreux processus biologiques différents, qui entraînent [Alzheimer’s disease] et ses symptômes.

« Le but de bon nombre de ces médicaments est, par une variété de mécanismes intermédiaires, de réduire la mort des cellules cérébrales, en réduisant les protéines amyloïdes ou tau anormalement accumulées, qui sont typiquement démontrées chez les patients atteints. [Alzheimer’s disease]», a expliqué le Dr MacSweeney.

« De nouveaux médicaments de traitement symptomatiques sont également en développement pour stimuler la fonction cognitive, sans affecter la pathologie sous-jacente de [Alzheimer’s disease], » elle a ajouté.

Malgré les déboires et les controverses, l’avenir s’annonce plus prometteur pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. L’Association Alzheimer, pour sa part, est optimiste :

« Il existe un paysage de traitement de plus en plus robuste pour la maladie d’Alzheimer. Les progrès que nous avons constatés non seulement dans cette classe de traitements, mais aussi dans la diversification des cibles au cours des dernières années, sont passionnants et donnent de l’espoir aux personnes touchées par cette maladie dévastatrice. »

Et le Dr Porsteinsson a accepté, tout en suggérant que l’orientation de la recherche gagnerait à être élargie : « Je pense que les traitements par anticorps monoclonaux modificateurs de la maladie contre la bêta-amyloïde sont un début, mais nous devons aller au-delà de ceux que nous voyons venir pour approbation dans termes d’amélioration de l’efficacité et/ou de l’innocuité et de la tolérabilité. Il peut s’agir de hMabs ciblant la même structure, mais nous avons également besoin d’agents oraux à petites molécules.

« En outre, nous devons regarder au-delà de l’amyloïde pour tau, la neuroinflammation, le stress oxydatif, d’autres voies neuroprotectrices, le dysfonctionnement métabolique et les interventions non pharmacologiques ciblant le mode de vie, l’alimentation, l’exercice et les maladies médicales concomitantes », a-t-il ajouté.