- Les chercheurs ont utilisé plusieurs méthodes pour analyser les données génétiques mitochondriales et identifier une microprotéine mitochondriale associée au risque de maladie d’Alzheimer.
- Ils ont découvert la microprotéine SHMOOSE, qui semble avoir un rôle physiologique dans la neurodégénérescence.
- La version mutée de la microprotéine SHMOOSE, présente chez plus de 20 % des Européens, est liée à un risque plus élevé de maladie d’Alzheimer.
- Cette découverte ouvre de nouvelles voies pour détecter, prévenir et traiter la maladie d’Alzheimer.
Les mitochondries sont des structures à l’intérieur de la cellule qui convertissent l’énergie des aliments en énergie que la cellule peut utiliser. Chaque cellule contient des centaines à des milliers de mitochondries. Bien que la plupart de l’ADN se trouve à l’intérieur du noyau de la cellule, les mitochondries contiennent également une petite quantité d’ADN, appelée ADN mitochondrial.
Au début des années 2000, les chercheurs ont réalisé que de courtes sections d’ADN mitochondrial codent pour de petites protéines biologiquement actives (moins de 100 acides aminés de long), maintenant appelées microprotéines mitochondriales. La première microprotéine mitochondriale découverte s’appelait «
Il y a de plus en plus
La maladie d’Alzheimer est le type de démence le plus courant, caractérisé par une détérioration mentale progressive. Selon le
Le laboratoire Cohen de l’Université de Californie du Sud (USC), l’un des trois laboratoires qui ont découvert indépendamment l’humanine en 2003, a découvert une nouvelle microprotéine liée au risque de maladie d’Alzheimer.
Leurs dernières recherches, publiées dans la revue Psychiatrie moléculaire, ont révélé qu’une mutation dans la microprotéine « SHMOOSE » récemment découverte est associée à un risque plus élevé de maladie d’Alzheimer dans quatre cohortes. Selon les chercheurs, près de 1 personne sur 4 d’ascendance européenne possède la version mutée de la protéine.
Dr Pinchas Cohenprofesseur de gérontologie, de médecine et de sciences biologiques et auteur principal de l’étude, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui:
« Les implications ne sont pas immédiates, mais nous pensons que [relatively soon]le SHMOOSE SNP [single nucleotide polymorphism] variant génétique que l’on trouve chez plus de 20 % des Européens peut guider à la fois la classification des personnes à risque de maladie d’Alzheimer susceptibles de bénéficier de certaines mesures préventives et pourrait également éclairer la sélection des interventions médicales qui seront disponibles dans un proche avenir. Un peu plus loin, SHMOOSE [protein] des analogues pourraient devenir disponibles en tant que thérapeutiques pour les personnes porteuses du SNP et développant une démence, dans une approche de « médecine de précision ».
Brendan Miller, Ph.D., premier auteur de l’étude, a étudié les séquences d’ADN mitochondrial de la base de données ADNI (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative), à la recherche de petites variations dans les gènes appelées polymorphismes nucléotidiques simples ou SNP. Il a découvert qu’une mutation dans un SNP mitochondrial particulier (rs2853499) était associée à un risque accru de maladie d’Alzheimer et d’atrophie cérébrale.
Le Dr Miller et ses collègues ont alors découvert que le SNP muté provoque une modification d’une microprotéine mitochondriale, qu’ils ont appelée « SHMOOSE ». Les chercheurs ont utilisé une technique appelée immunoprécipitation pour isoler la microprotéine SHMOOSE des mitochondries des cellules nerveuses.
Lorsqu’ils ont analysé cet échantillon par spectrométrie de masse, ils ont détecté et identifié deux fragments protéiques uniques de la microprotéine SHMOOSE. Les chercheurs ont rapporté qu’il s’agit de « la première détection unique basée sur la spectrométrie de masse d’une microprotéine codée par les mitochondries à ce jour ».
Après avoir identifié une microprotéine associée à un risque plus élevé de maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont poursuivi leur découverte en réalisant des études chez le rat et des expériences de culture cellulaire.
Ils ont découvert que la microprotéine SHMOOSE s’accumule dans les mitochondries des neurones (cellules nerveuses), où elle se lie à la mitofiline, une protéine de la membrane mitochondriale interne. La microprotéine SHMOOSE semble agir sur le cerveau en influençant l’expression des gènes mitochondriaux et en stimulant la consommation d’oxygène mitochondrial. Les chercheurs ont noté que la microprotéine SHMOOSE mutée était moins efficace pour stimuler la consommation d’oxygène et avait un impact différent sur l’expression des gènes.
« L’énergétique cérébrale associée aux mitochondries dérégulées est l’une des multiples voies considérées comme importantes pour la maladie d’Alzheimer », Andrew Saykin, docteur en psychologie, ABCNprofesseur et directeur du Center for Neuroimaging et Indiana Alzheimer’s Disease Research Center, a déclaré MNT.
George Perry, Ph.D.professeur et chaire universitaire émérite de la Fondation Semmes en neurobiologie à l’Université du Texas à San Antonio, a déclaré MNT que cette étude est « très importante car elle relie le risque de [Alzheimer’s disease] au métabolisme cellulaire. Il existe de nombreuses études de biologie cellulaire et biochimiques qui mettent en évidence ce […] et trouver un soutien supplémentaire aux données génétiques[s] cette vue. »
Le Dr Saykin a observé que « avec un développement et une validation plus poussés, il pourrait y avoir des implications de cette microprotéine et d’autres pour la détection précoce, la surveillance longitudinale et potentiellement pour le ciblage thérapeutique ».
MNT ont également discuté des résultats de l’étude avec Tal Nuriel, Ph.D., professeur adjoint de pathologie et de biologie cellulaire au Columbia University Irving Medical Center. Le Dr Nuriel a dit MNT que la plupart des mutations génétiques liées à la maladie d’Alzheimer découvertes dans le passé « sont soit des variantes très rares, soit des variantes courantes qui confèrent un très faible risque ».
Il a déclaré que la mutation, ou variante, de la microprotéine SHMOOSE « semble conférer un risque modéré de maladie d’Alzheimer et est relativement courante dans la population » et « [this] à lui seul le rend intéressant.
Le Dr Nuriel a ajouté que « le fait qu’il s’agisse d’une microprotéine qui peut théoriquement être administrée comme agent thérapeutique est précieux ». Il a averti qu’« il y aura un très long chemin à parcourir avant qu’une thérapie dérivée de cette microprotéine ne devienne une réalité. Il est important de noter qu’il n’est pas clair si cette microprotéine SHMOOSE entrerait dans le cerveau si elle était administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Et s’il ne pénètre pas dans le cerveau, cela limiterait considérablement sa capacité à être utilisé à des fins thérapeutiques.
Interrogé sur la prochaine étape de la recherche suite à cette découverte, le Dr Cohen a déclaré MNT, « Notre plan immédiat est de traiter des souris qui ont été conçues pour développer la maladie d’Alzheimer avec SHMOOSE sur plusieurs mois et d’évaluer l’amélioration de leurs symptômes et de leurs performances. Nous travaillerons également sur le développement d’analogues à action plus longue du pep[t]idée.
Les chercheurs ont noté dans l’étude que « SHMOOSE est encore une autre microprotéine en nombre croissant qui modifie la biologie mitochondriale ». Selon un récent examen« des milliers » de séquences d’ADN avec un potentiel de codage de microprotéines sont actuellement non vérifiées ou fonctionnellement non caractérisées.
