- Les chercheurs ont modifié un antibiotique existant pour créer une nouvelle molécule qui pourrait être efficace contre les bactéries Gram-négatives résistantes aux médicaments.
- Une molécule synthétisée par les chercheurs, la fabimycine, s’est révélée prometteuse dans la lutte contre plus de 200 bactéries résistantes aux médicaments, pour la plupart inoffensives, qui sont généralement présentes dans le microbiome intestinal humain.
- La fabimycine a également montré une efficacité contre les bactéries Gram-négatives dans des modèles d’infection chez la souris d’une infection des voies urinaires (IVU) difficile et d’une pneumonie aiguë.
- Les résultats suggèrent que la fabimycine pourrait éventuellement être utilisée pour traiter les infections à Gram négatif chez l’homme.
La résistance bactérienne aux antimicrobiens (RAM) se produit lorsque les bactéries mutent avec le temps et ne répondent plus aux antibiotiques, ce qui rend les infections plus difficiles à traiter et augmente le risque de propagation de la maladie, de maladie grave et de décès. Les scientifiques ont décrit les infections dues à des bactéries résistantes aux antibiotiques comme étant
Les bactéries peuvent être classées comme Gram-positives ou Gram-négatives en fonction de la
En 1884, un bactériologiste danois nommé Hans Christian Gram a développé un test pour différencier les bactéries en fonction de la composition chimique et physique de leurs parois cellulaires. Gram a découvert que certaines bactéries avaient une fine paroi cellulaire de peptidoglycane, en plus d’une membrane externe dense et de pompes à efflux. Ces bactéries ont été classées comme Gram-négatives et leur structure cellulaire empêche les molécules antibiotiques de pénétrer et de s’accumuler dans la cellule. En comparaison, les bactéries Gram-positives n’ont pas de couche externe, mais sont entourées de couches épaisses de peptidoglycane en forme de maille.
En raison de la différence structurelle des cellules, les bactéries Gram-négatives, telles que la pneumonie, les infections des voies urinaires (UTI) et les infections du sang, sont plus difficiles à traiter que celles causées par les bactéries Gram-positives.
En 2017, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a identifié une liste de
Les bactéries Gram-négatives comprennent également quatre des six
Dr Paul J. Hergenrotherprofesseur de chimie à l’Université de l’Illinois, et son équipe de chercheurs ont cherché à créer un antibiotique qui s’accumulerait avec succès dans les cellules Gram-négatives.
Le Dr Hergenrother et son équipe ont décidé de cibler l’enzyme FabI, responsable de la catalyse de l’étape déterminant la vitesse de la biosynthèse bactérienne des acides gras. Avant cette étude, l’utilisation de l’enzyme FabI comme cible antibiotique n’avait été mise à profit que dans les infections à Gram positif.
Les résultats de cette étude figurent dans Sciences centrales de l’AEC.
Les chercheurs ont compris que les caractéristiques physico-chimiques des petites molécules ont un impact sur leur capacité à pénétrer et à s’accumuler à l’intérieur des cellules bactériennes à Gram négatif. Ces connaissances émergentes sont capturées dans de nouvelles directives pour la conception de composés pénétrants à Gram négatif, connus sous le nom de .
L’équipe du Dr Hergenrother a commencé avec Debio-1452, un inhibiteur de FabI très puissant contre Gram-positif Staphylococcus aureus. Guidés par les règles eNTRy, les chercheurs ont apporté des modifications structurelles à la molécule Debio-1452 dans le but de créer une nouvelle molécule conservant le pouvoir d’inhibition FabI de Debio-1452 mais possédant également une activité contre les bactéries Gram-négatives.
Parmi une suite de candidats-médicaments Debio-1452 nouvellement synthétisés, une molécule – que les chercheurs ont inventée fabimycine – a montré une puissance supérieure lors des tests initiaux.
Après avoir identifié la fabimycine comme le candidat antibiotique à Gram négatif le plus prometteur, les chercheurs ont évalué l’activité antibactérienne de la fabimycine par rapport à un panel d’isolats cliniques à Gram négatif multirésistants.
Ils ont découvert que la fabimycine a une activité impressionnante contre plus de 200 isolats cliniques de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniaeet Acinetobacter baumannii.
La fabimycine a également présenté une plage étroite de concentrations minimales inhibitrices (CMI) parmi tous les isolats cliniques La fabimycine a également présenté une plage faible et étroite de concentrations minimales inhibitrices (CMI) par rapport aux autres isolats cliniques testés. La CMI est la concentration la plus faible d’un antibiotique qui inhibe la croissance bactérienne.
Ce résultat a encouragé les auteurs « car il suggère que la résistance intrinsèque à la fabimycine n’est pas répandue dans les populations bactériennes existantes ».
De plus, la fabimycine a démontré une spécificité élevée pour les bactéries pathogènes par rapport aux bactéries commensales (microflore normale). Les chercheurs attribuent cela au fait que les bactéries commensales peuvent ne pas dépendre de l’enzyme FabI et seraient donc insensibles à l’inhibition de l’enzyme FabI par la fabimycine.
Cette découverte suggère que la fabimycine pourrait être moins dommageable pour la microflore intestinale que les antibiotiques à large spectre typiques.
Après avoir établi une dose efficace de fabimycine chez la souris, les chercheurs ont évalué l’efficacité de la fabimycine chez la souris infectée par une souche difficile et résistante aux médicaments de Escherichia coli. Cette bactérium provoque la grande majorité des infections urinaires.
En administrant de la fabimycine par voie intraveineuse trois fois par jour, les chercheurs ont pu réduire la quantité de bactéries résistantes aux médicaments dans la rate, la vessie, le foie et les tissus rénaux des souris aux niveaux de pré-infection ou en dessous.
Dans leur article, les chercheurs ont noté qu’il n’y avait pas eu de nouvelle classe d’antibiotiques approuvés par la FDA pour le traitement des agents pathogènes à Gram négatif » depuis plus d’un demi-siècle, mettant la découverte de la fabimycine en perspective.
La puissance élevée de la fabimycine contre les isolats cliniques Gram-négatifs, la faible fréquence de résistance bactérienne et l’efficacité dans les modèles d’infection chez la souris sont de bon augure pour son efficacité chez l’homme.
La stratégie de synthèse réussie présentée dans cette étude fournit la preuve que les antibiotiques existants efficaces contre les bactéries Gram-positives peuvent être modifiés pour pénétrer et tuer les bactéries Gram-négatives.
Dr William M. Wuest, Georgia Research Alliance Distinguished Investigator et professeur de chimie à l’Université Emory, a exprimé son enthousiasme pour l’article et son potentiel à se traduire par un traitement efficace des infections persistantes à Gram négatif. Cependant, il a souligné que « des investissements financiers importants [is needed] pour y arriver, et historiquement, cela a été difficile dans le domaine des antibiotiques.
« Nous avons un besoin urgent de nouveaux antibiotiques qui ciblent de nouveaux processus bactériens et les travaux du groupe Hergenrother identifient un de ces composés », a déclaré le Dr Wuest. « Leurs résultats sont très excitants et ont le potentiel de se rendre à la clinique avec le bon soutien financier de la communauté. »
Lorsqu’on lui a demandé comment cette recherche progresserait, le Dr Hergenrother a répondu MNT, « La prochaine étape consiste à travailler avec un partenaire commercial approprié sur des études permettant l’IND dans le cadre de l’avancement de cette technologie à la clinique.
