Un nouveau traitement CRISPR entre dans un essai sur l’homme

La base du nouveau traitement de Verve Therapeutics est un outil d’édition génétique appelé CRISPR, qui signifie Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats. Grâce à l’utilisation de cette technologie, il est possible de modifier l’ADN d’une personne et, en fin de compte, de modifier le fonctionnement de certains gènes.

La technologie CRISPR utilise le même type de bactéries d’édition de gènes naturellement utilisées comme mécanisme de défense. Si une bactérie est infectée par un virus, elle prend un petit morceau du code génétique du virus. Il insère ensuite ce petit morceau de code dans son ADN selon un schéma spécifique appelé un Réseau CRISPR. Si le virus attaque à nouveau, la bactérie peut maintenant reconnaître le virus et fabriquer des morceaux de ARN qui attaquent l’ADN du virus, aidant à protéger les bactéries contre l’infection.

L’outil d’édition de gènes CRISPR a été découvert pour la première fois en 2012. Depuis lors, les chercheurs ont utilisé la technologie dans plusieurs études de modèles de souris comme traitement pour Diabète, VIHet dystrophie musculaire.

En 2017, des scientifiques ont utilisé la technologie CRISPR pour réparer une mutation pathogène dans embryons humains viables.

En 2016, des scientifiques chinois ont été les premiers à administrer une thérapie CRISPR à un être humain pour tester l’utilisation de l’édition de gènes CRISPR dans les personnes atteintes d’un cancer du poumon.

Depuis lors, il y a eu plus d’essais humains avec des thérapies basées sur la technologie CRISPR. En mars 2020, un humain reçu Thérapie génique basée sur CRISPR lors d’un essai clinique pour la maladie oculaire Amaurose congénitale de Leber 10. Et en 2021, a mené une étude clinique pour un traitement CRISPR pour drépanocytose.

L’essai clinique en cours pour le traitement d’édition de gènes VERVE-101 de Verve Therapeutics, connu sous le nom d’essai clinique heart-1, examine le médicament comme traitement pour les patients atteints de hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH).

HeFH est une maladie génétique héréditaire affectant le foie et causant finalement des niveaux très élevés de cholestérol dans le corps si elle n’est pas traitée. HeFH est un sous-type de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), où les parois des vaisseaux sanguins deviennent épaisses et dures, ce qui rend difficile la libre circulation du sang.

Selon Verve Therapeutics site Internet, VERVE-101 agit en ciblant un gène spécifique dans le foie appelé gène PCSK9. Le traitement modifie le gène PCSK9 pour le désactiver. Cela se traduit par des niveaux inférieurs de «mauvais» cholestérol – connu cliniquement sous le nom de C-LDL – Dans le sang.

« Notre objectif ultime avec VERVE-101 est d’apporter une nouvelle option aux millions de personnes atteintes d’ASCVD dans le monde, et le dosage des participants à l’étude de phase 1 pour cette première indication, HeFH, est un point d’inflexion clé pour atteindre cet objectif,  » a déclaré le Dr Andrew Bellinger, directeur scientifique et médical de Verve, dans un communiqué de presse.

« Avec le traitement standard actuel de l’HeFH, moins de 20 % des patients atteignent les niveaux cibles de LDL-C en raison des limites du modèle chronique qui nécessite une adhésion rigoureuse du patient, un accès régulier aux soins de santé et une infrastructure de soins de santé étendue. VERVE-101 a le potentiel de changer la façon dont les maladies cardiovasculaires sont prises en charge en abaissant le LDL-C aussi bas que possible et aussi longtemps que possible après un seul traitement », a-t-il déclaré dans le communiqué.

L’essai clinique comprendrait 40 patients adultes avec HeFH et ASCVD établi. Verve Therapeutics prévoit de publier les données des essais cliniques en 2023.

Avant de lancer cette étude clinique, Verve Therapeutics a publié données précliniques de son étude de VERVE-101 sur des primates non humains. L’entreprise présenté ces résultats lors de la conférence TIDES USA 2022 Oligonucleotide & Peptide Therapeutics en mai 2022.

Les données précliniques auraient montré une réduction moyenne de plus de 60% du LDL-C après 20 mois d’un primate non humain recevant une dose unique de la thérapie.

MNT parlé avec Dre Christie Ballantyne, chef de la cardiologie et de la recherche cardiovasculaire au Baylor College of Medicine. Il a commenté qu’il s’agit d’une première étape passionnante dans la recherche pour examiner si l’édition de gènes à base unique offrirait une réduction à vie du LDL-C.

« L’édition de gènes offrirait potentiellement un traitement unique et surmonterait les problèmes auxquels nous sommes confrontés avec l’adhésion au traitement chronique de lipides», a expliqué le Dr Ballantyne.

Dr Rigved Tadwalkarun cardiologue certifié du conseil d’administration du Providence Saint John’s Health Center à Santa Monica, en Californie, a accepté.

« Le plus gros problème que nous avons avec les thérapies actuellement disponibles pour réduire le cholestérol est que l’observance est faible », a expliqué le Dr Tadwalkar à MNT. « C’est pour plusieurs raisons, mais principalement la norme de soins, qui sont statines, doivent être pris quotidiennement. Et il y a beaucoup de gens qui ne sont pas doués pour suivre cette routine.

« Ce qui est bien avec une thérapie comme celle-ci, c’est que l’aspect chronique de la gestion du cholestérol est essentiellement retiré de l’équation. L’observance n’est plus un problème si ce type de thérapie fonctionne, ce qui est vraiment stupéfiant.

– Dr Rigved Tadwalkar

Lorsqu’on lui a demandé quels pourraient être les risques potentiels d’une thérapie d’édition de gènes, le Dr Tadwalkar a déclaré que même si la technologie devrait être sûre, il y a certaines préoccupations à prendre en compte.

« Le problème est que si une base hors cible est modifiée et rend non fonctionnel un gène différent et peut-être important, ou pire encore, provoque une autre terrible anomalie, cela pourrait vraiment être dévastateur en théorie », a-t-il détaillé. « Bien que cela ne devrait pas se produire, les effets spécifiques d’une thérapie chez un humain peuvent souvent être différents de ceux observés dans d’autres organismes, nous ne pouvons donc pas simplement extrapoler sur la base des informations que nous avons d’autres organismes. Il y a aussi un aspect d’irréversibilité associé à cela qui doit être pris en compte.

« Honnêtement, je pense que si cela fonctionne comme prévu, cela ne devrait pas poser de gros problème, comme nous l’avons vu avec d’autres Thérapies basées sur PCSK9», a ajouté le Dr Tadwalkar. « Lorsque nous supprimons cette protéine, les gens ont tendance à très bien se comporter et nous avons d’excellents résultats à long terme. »

Et le Dr Ballantyne a déclaré qu’il aimerait voir des données sur l’efficacité et la tolérabilité du traitement basé sur CRISPR et la dose-réponse après la fin de l’essai clinique.

« Les essais de phase 1 sont très petits et n’ont pas le pouvoir de nous en dire beaucoup sur la sécurité – ce problème nécessite des études beaucoup plus importantes et plus longues », a-t-il ajouté.