- Deux approches thérapeutiques innovantes basées sur CRISPR pour la maladie d’Alzheimer ont été dévoilées lors de la conférence internationale de l’Association Alzheimer (AAIC) 2023 à Amsterdam.
- Une méthode cible le gène APOE-e4, un facteur de risque génétique important pour la maladie d’Alzheimer, visant à atténuer ses effets.
- L’autre méthode se concentre sur la réduction de la production de bêta-amyloïde, une protéine nocive associée à la maladie.
- Ces développements sont prometteurs pour faire progresser les options de traitement et donnent de l’espoir aux personnes touchées par la maladie d’Alzheimer.
CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), un système d’édition de gènes, est une méthode utilisée par les scientifiques pour éditer des gènes.
CRISPR est comme une paire de minuscules ciseaux moléculaires qui effectuent une coupe ciblée à un endroit spécifique d’une séquence d’ADN.
Une fois l’ADN coupé, les scientifiques peuvent remplacer les gènes défectueux par un gène sain, supprimer les gènes problématiques ou même introduire de nouveaux gènes.
CRISPR a le potentiel de nous aider à mieux comprendre les maladies génétiques et à développer de nouveaux traitements ou à accélérer l’identification de cibles médicamenteuses, accélérant ainsi le processus de découverte de médicaments.
Récemment, des scientifiques ont dévoilé deux nouvelles approches thérapeutiques basées sur CRISPR pour traiter et prévenir la maladie d’Alzheimer au Conférence internationale de l’Association Alzheimer (AAIC) 2023tenue à Amsterdam.
Dans le cadre de la première étude, des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont développé une technique d’édition de gènes utilisant CRISPR qui cible spécifiquement la protéine précurseur amyloïde (APP), qui joue un rôle essentiel dans la maladie d’Alzheimer.
Le gène APP produit différents produits, dont certains sont protecteurs (sAPPa), tandis que d’autres, comme la bêta-amyloïde, sont associés à la pathologie.
Cette approche vise à diminuer la production de bêta-amyloïde tout en favorisant les actions neuroprotectrices. Pour tester leur stratégie, les chercheurs ont mené des expériences sur des souris atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Ils ont découvert que le traitement CRISPR entraînait une réduction des plaques bêta-amyloïdes, une diminution des marqueurs d’inflammation cérébrale, une augmentation des produits APP neuroprotecteurs et des améliorations des fonctions comportementales et du système nerveux.
Il est important de noter que l’édition CRISPR n’a provoqué aucun effet secondaire indésirable chez les souris en bonne santé.
Dr Brent Aulstonauteur principal et chercheur postdoctoral à l’Institut de recherche clinique et translationnelle Altman de l’UC San Diego, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui que « l’idée de notre thérapeutique est d’utiliser CRISPR pour introduire un changement dans le génome du patient qui protège contre la maladie d’Alzheimer ».
« Jusqu’à présent, nous avons testé cette approche chez des souris qui présentent les mêmes caractéristiques de la maladie que les patients humains atteints de la maladie d’Alzheimer et avons constaté que notre thérapie diminue les marqueurs de la maladie. De plus, aucun effet secondaire indésirable n’a été observé », a-t-il déclaré.
« Notre thérapeutique CRISPR a été conçue pour pouvoir être appliquée à toutes les formes de la maladie d’Alzheimer (c’est-à-dire les types familiaux et sporadiques). Nous travaillons actuellement à la traduction de cette approche du laboratoire à la clinique dans le but de faire de notre thérapie génique basée sur CRISPR une option de traitement pour la maladie un jour.
— Dr Brent Aulston
Dans une autre étude, une équipe de chercheurs de l’Université Duke a développé une approche thérapeutique potentielle utilisant CRISPR pour cibler un facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer appelé APOE-e4.
L’héritage de ce gène augmente la probabilité de développer la maladie d’Alzheimer, une copie d’APOE-e4 augmentant le risque de deux à trois fois et deux copies amplifiant encore le risque d’environ huit à douze fois.
Les chercheurs ont utilisé une plate-forme de thérapie épigénomique basée sur la stratégie d’édition CRISPR/dCas9 pour abaisser les niveaux d’APOE-e4.
Leur candidat principal a démontré un succès significatif dans la réduction des niveaux d’APOE-e4 dans des cellules souches pluripotentes induites par l’homme.
Il est important de noter que cette approche n’a pas affecté les niveaux d’autres variantes d’APOE censées avoir un effet neutre ou protecteur.
Dr Ornit Chiba-Falekprofesseur au Centre de recherche sur la maladie d’Alzheimer et au Centre de biologie génomique et computationnelle, Duke University Medical Center, co-auteur principal de l’étude, a déclaré avoir développé cette nouvelle plateforme thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer basée sur la technologie d’édition de gènes.
« La plateforme réduit l’expression de l’APOE, le facteur de risque génétique le plus important de la maladie d’Alzheimer, en fermant la région génomique entourant le gène, ce qui la rend moins accessible à la machinerie transcriptionnelle », a déclaré le Dr Chiba-Falek.
« Cette étude donne preuve de concept pour notre stratégie thérapeutique dans des modèles cellulaires humains et rongeurs, démontrant l’efficacité et les effets bénéfiques liés à la pathologie d’Alzheimer », a-t-elle ajouté.
« L’APOE est une nouvelle cible thérapeutique émergente pour la maladie d’Alzheimer. Les résultats de cette étude ouvrent la voie à la thérapie génique dans la maladie d’Alzheimer et fournissent les bases pour faire progresser cette thérapie épigénomique ciblée par l’APOE vers des études cliniques et, finalement, une médecine de précision dans la maladie d’Alzheimer.
— Dr Ornit Chiba-Falek
Raymond J. TesiPDG de MDm et médecin-chef chez INmune Bio, a déclaré MNT que « cette technologie est fascinante et prometteuse ».
« Cependant, la maladie d’Alzheimer n’est peut-être pas le meilleur endroit pour appliquer CRISPR en ce moment », a déclaré le Dr Tesi.
« Traiter [Alzheimer’s] patients atteints de CRISPR pour prévenir la formation d’amyloïde supplémentaire est une stratégie déroutante. Si je comprends bien, la thérapie CRISPR arrêtera la production d’amyloïde mais n’éliminera pas l’amyloïde pour les patients atteints [Alzheimer’s]. Le rôle de la thérapie ciblée sur l’amyloïde n’est-il pas d’éliminer l’amyloïde du cerveau ? L’arrêt de la production d’amyloïde a-t-il le même avantage que l’élimination de l’amyloïde du cerveau ? Je ne sais pas », a-t-il dit.
« Ce résultat est-il suffisamment bon pour effectuer un essai clinique ? Je pense qu’il est naïf de supposer qu’empêcher davantage de production d’amyloïde aura les mêmes avantages thérapeutiques que d’éliminer l’amyloïde du cerveau. Soit j’ai besoin de plus d’informations, soit cette stratégie thérapeutique nécessite plus de recherche.
— Dr Raymond J. Tesi
Lors de l’examen de la deuxième approche, le Dr Tesi a déclaré: «
« De plus, nous ne comprenons pas ce que fait ApoE4. Autrement dit, l’ApoE4 est-elle associée à une pathologie qui cause [Alzheimer’s] ou l’ApoE4 est-elle la cause du déclin cognitif ? À mon avis, des recherches supplémentaires doivent être menées pour mieux comprendre l’impact du « silence » de l’ApoE4 avant de l’appliquer aux humains », a-t-il déclaré.
« Je pense qu’il est temps d’étendre nos efforts au-delà des stratégies thérapeutiques de ciblage de l’amyloïde – nous savons à quel point cela fonctionne. ApoE4 est une cible intéressante qui mérite plus d’étude.
— Dr Raymond J. Tesi
« Il y a beaucoup d’autres cibles auxquelles il vaut la peine de penser. Nous aimons la neuroinflammation et avons des données pour soutenir cette stratégie thérapeutique », a ajouté le Dr Tesi.
Le Dr Tesi a également souligné à quel point le coût est un facteur important à prendre en compte dans les thérapies géniques. Actuellement, toutes les thérapies géniques disponibles coûtent des millions de dollars.
La communauté Alzheimer trouve le coût du lecanemab (Leqembi) à 26 500 $ par an, déjà onéreux. On s’attend à ce qu’une thérapie CRISPR anti-amyloïde soit encore plus chère que les traitements à base d’anticorps.
Cette question pratique concerne les patients, les payeurs et les gouvernements, car le coût des thérapies, en particulier les thérapies préventives, devrait être inférieur aux coûts de traitement.
Il sera important d’équilibrer l’attrait de la nouvelle technologie avec son application pratique.
En fin de compte, ces stratégies thérapeutiques sont au stade de la preuve de concept et des recherches supplémentaires sont nécessaires.
Non seulement pour continuer à étudier des cibles thérapeutiques appropriées, mais aussi pour considérer les défis pratiques et financiers liés à la prestation de ces types de thérapie dans la pratique.
