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Atorvastatine efficace contre la cachexie associée au cancer

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Des chercheurs brésiliens ont découvert qu’un médicament régulièrement prescrit pour contrôler le cholestérol peut également être utilisé pour traiter la cachexie, ou syndrome de dépérissement, une maladie caractérisée par une perte de poids rapide et une atrophie musculaire associée à une faiblesse physique extrême. Cette affection est courante chez les patients atteints de maladies chroniques telles que le cancer, l’insuffisance cardiaque et le SIDA.

« Notre objectif est de comprendre de manière plus complète comment la cachexie se développe et d’explorer l’activité de médicaments capables de ralentir le processus », a déclaré Miguel Luiz Batista Jr., professeur à l’Université de Mogi das Cruzes (UMC) au Brésil et principal investigateur de l’étude, lors d’un entretien exclusif avec Thailand Medical News.

Selon Batista, des recherches antérieures ont montré qu’un processus de remodelage du tissu adipeux connu sous le nom de brunissement se produit chez les patients atteints de cachexie et que le brunissement contribue de manière significative à la perte rapide de poids et de graisse. Grâce à des expériences avec des souris, des chercheurs du Laboratoire de biologie du tissu adipeux de l’UMC ont identifié une protéine clé dans ce processus et ont montré que l’atorvastatine peut atténuer ses effets.

L’étude a été menée en collaboration avec des scientifiques de l’Université fédérale de Minas Gerais et de l’Université de Maringá au Brésil et de l’Université du Massachusetts et de l’Université de Boston aux États-Unis. Le financement a été accordé par le Conseil national pour le développement scientifique et technologique du Brésil (CNPq, une agence du ministère de la Science, de la Technologie, de l’Innovation et des Communications), l’Institut Serrapilheira, ainsi que la FAPESP.

Batista a expliqué que le tissu adipeux blanc stocke les graisses lorsqu’un surplus d’énergie est disponible, tandis que la fonction principale du tissu adipeux brun est la thermorégulation et l’isolation. Pour cette raison, en hiver, il est important de manger plus ou de choisir des repas plus caloriques car les cellules adipeuses brunes transforment les graisses en chaleur corporelle et régulent la température corporelle.

Les cellules adipeuses brunes ne sont pas le seul type de cellules qui peuvent brûler les graisses pour la thermorégulation. En période de froid intense, les cellules adipeuses beiges peuvent également entrer en action via le brunissement du tissu adipeux blanc. La structure et la fonction des cellules changent au cours de ce processus. Ils continuent à stocker l’excès d’énergie mais donnent la priorité à la combustion des graisses pour aider à la thermorégulation.

« Chez les patients atteints de cachexie, les cellules adipeuses blanches se transforment en cellules beiges. C’est curieux, car, en théorie, l’organisme d’un individu affaibli ne bénéficie pas d’une réduction des réserves de graisse », a déclaré Batista. Le rôle physiologique et les conséquences du processus de brunissement induit par la cachexie sont inconnus.

« C’est l’une des deux contributions majeures de notre étude », a déclaré Batista.

TLR4

Le récepteur Toll-like 4 (TLR4) est une protéine qui joue un rôle clé dans la reconnaissance des agents pathogènes, l’activation de l’immunité innée et les réponses inflammatoires. Parce que l’obésité, similaire à la cachexie, est associée à une inflammation systémique, les auteurs de l’étude ont suspecté que le TLR4 pourrait être lié au remodelage du tissu adipeux. « Nous avons entrepris d’associer l’action de TLR4 à la cachexie », a déclaré Batista.

Dans un modèle murin, les chercheurs ont utilisé à la fois l’ablation génétique et l’inhibition pharmacologique d’un récepteur similaire au TLR4 humain. Ils ont ensuite induit un cancer du poumon chez des souris génétiquement modifiées (sans TLR4) et chez des souris témoins de type sauvage (avec TLR4).

« Nous avons découvert que 28 jours après l’inoculation de cellules cancéreuses dans leurs poumons, les souris de type sauvage avec TLR4 avaient perdu 12% de leur poids corporel, un signe classique de cachexie », a déclaré Batista.

La cachexie était moins sévère chez les souris sans TLR4. « Ces animaux ont perdu moins de poids et de masse musculaire. Ils ont également vécu plus longtemps, même si la croissance tumorale était la même que dans le groupe témoin. Il est également important de noter qu’aucune métastase pulmonaire n’a été détectée parmi les souris génétiquement modifiées », a déclaré Batista.

Une analyse des cellules adipeuses des deux groupes a montré qu’un brunissement s’était produit chez les souris témoins avec TLR4. Ce processus a probablement conduit à une perte de poids accélérée. « Le tissu adipeux était moins altéré chez les souris génétiquement modifiées sans TLR4. En d’autres termes, l’absence du récepteur a considérablement bloqué l’effet de brunissement du tissu adipeux », a déclaré Batista.

Atorvastatine

L’atorvastatine est un médicament peu coûteux largement utilisé pour contrôler le cholestérol. Les recherches effectuées ces dernières années ont décrit les effets anti-inflammatoires de l’atorvastatine, y compris la régulation négative de l’expression du gène TLR4.

Les auteurs de l’étude ont décidé d’utiliser un modèle préclinique pour déterminer si l’atorvastatine affecte le développement de la cachexie chez les souris de type sauvage avec TLR4 d’une manière similaire à son effet sur les souris génétiquement modifiées sans TLR4. Ils ont induit un cancer du poumon dans deux groupes de souris de type sauvage. Dans le groupe non traité par l’atorvastatine, des tumeurs se sont développées et des symptômes de cachexie ont été observés.

Chez les souris traitées à l’atorvastatine, le résultat était encore meilleur que celui des souris génétiquement modifiées sans TLR4.

« Le traitement à l’atorvastatine s’est avéré efficace pour prolonger la survie, atténuer le remodelage du tissu adipeux et réduire la croissance tumorale [by 49.7 percent] en comparaison avec un groupe témoin non traité par le médicament. Nous avons montré que l’atorvastatine avait un effet direct sur l’action du TLR4, qui inhibait le brunissement du tissu adipeux et réduisait la croissance tumorale », a déclaré Batista. « En ce qui concerne les perspectives de traitement de la cachexie, les résultats des modèles génétiques et précliniques étaient très prometteurs. . Nous nous attendons à ce que ces résultats encouragent les chercheurs à tester l’utilisation clinique de l’atorvastatine chez les patients atteints de cancer. »

Dans la grande majorité des cas, la cachexie est associée au stade terminal des maladies chroniques. Chez 20 pour cent de ces patients en phase terminale, la cachexie est la cause du décès. Chez les patients atteints de tumeurs pancréatiques, pulmonaires et gastro-intestinales, la cachexie est observée dans 60 à 80 pour cent des cas. « La cachexie est irréversible une fois établie. Chez les patients cancéreux, le développement de la cachexie montre généralement que la mort approche. L’extrême débilité du patient oblige presque toujours l’équipe médicale à réduire les médicaments ou même à suspendre la radiothérapie ou la chimiothérapie », a déclaré Batista.

« La priorité du cancérologue n’est pas de traiter la cachexie mais de s’attaquer à la tumeur. Cependant, connaître les causes de ce syndrome métabolique sévère peut nous aider à découvrir des médicaments qui atténuent ses effets et atténuent sa tendance à empêcher la continuité du traitement oncologique. »

Référence:

Felipe Henriques et al, La perturbation du récepteur Toll-Like-4 supprime le remodelage du tissu adipeux et augmente la survie dans le syndrome de cachexie cancéreuse, Rapports scientifiques(2018). DOI : 10.1038/s41598-018-36626-3

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