- La maladie d’Alzheimer et d’autres troubles neurodégénératifs provoquent une agrégation anormale de la protéine tau.
- Jusqu’à récemment, les chercheurs se concentraient principalement sur la forme phosphorylée de tau pour diagnostiquer et traiter la maladie d’Alzheimer.
- Une nouvelle étude suggère que certains fragments plus courts ou tronqués largement ignorés de la protéine tau pourraient également jouer un rôle important dans la formation d’agrégats tau dans la maladie d’Alzheimer.
- Ces résultats suggèrent que ces protéines tau tronquées pourraient jouer un rôle important dans le diagnostic et le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Selon le point de vue conventionnel, phosphorylé tau est le principal facteur responsable de la formation des agrégats tau dans la maladie d’Alzheimer (MA). Une nouvelle étude publiée dans la revue Neuropathologie et neurobiologie appliquée suggère que deux protéines tau tronquées moins étudiées pourraient contribuer à la formation d’agrégats de tau dans la MA, indépendamment de la protéine tau phosphorylée.
Le rôle potentiel de ces protéines tau tronquées dans le développement de la MA souligne la nécessité de cibler ces protéines pour diagnostiquer et traiter cette maladie neurodégénérative.
La maladie d’Alzheimer se caractérise par la formation d’agrégats de la protéine tau dans des cellules cérébrales appelées enchevêtrements neurofibrillaires. Bien que des dépôts de la protéine β-amyloïde se trouvent également dans les cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer, certains scientifiques pensent que la agrégats de protéines tau sont principalement responsables du développement de la DA.
En plus de la MA, des agrégats de tau anormaux sont observés dans d’autres troubles neurodégénératifs, collectivement appelés tauopathies. Il existe deux principaux types de protéines tau – les isoformes ou variantes de tau à 3 répétitions (3R) et à 4 répétitions (4R). Sur la base de l’isoforme prédominante dans les agrégats tau, ces troubles neurodégénératifs peuvent être classés en tant que tauopathies 3R ou tauopathies 4R.
Par exemple, la maladie de Pick (PiD) est une tauopathie 3R, tandis que la dégénérescence corticobasale (CBD), la paralysie supranucléaire progressive (PSP) et la maladie des grains argyrophiles (AGD) sont des exemples de tauopathies 4R. Les isoformes de tau 3R et 4R sont présentes dans les dégénérescences neurofibrillaires de la MA.
Une fois la protéine tau synthétisée dans la cellule, elle subit des modifications chimiques qui influencent sa fonction. La protéine tau phosphorylée, une forme modifiée de cette protéine, a été considérée comme jouant un rôle primordial dans la formation d’agrégats de tau dans la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies.
Cependant, les récents études suggérer que les tauopathies peuvent également impliquer des formes plus courtes ou tronquées de la protéine tau. Une classe d’enzymes appelées caspases peut couper ou cliver la protéine tau pleine longueur en fragments tronqués de différentes tailles, qui peuvent ensuite former des agrégats tau.
Par exemple, la forme activée de l’enzyme caspase-6 clive la protéine tau à un site appelé D421 (421e acide aminé dans la séquence protéique) pour créer un fragment connu pour former des agrégats.
Bien qu’une augmentation des niveaux de caspase-6 activée dans les cellules cérébrales soit associée à la progression de la MA, on ne sait pas si une augmentation similaire se produit également dans d’autres tauopathies.
De plus, des études suggèrent que la caspase-6 clive la protéine tau à J402 et J13. Certaines preuves suggèrent que ces fragments sont présents dans les agrégats de tau dans la MA et peuvent contribuer à la progression de la maladie.
Dans la présente étude, les auteurs ont en outre évalué le rôle des fragments tau D402 et D13 dans la MA et d’autres tauopathies.
Pour examiner la présence de ces fragments tau tronqués dans diverses tauopathies, les chercheurs ont utilisé des échantillons de cerveau post-mortem de personnes atteintes de tauopathies AD, PiD et 4R (CBD, PSP et AGD).
Les chercheurs ont utilisé une technique appelée coloration par immunofluorescence pour détecter et visualiser au microscope l’expression de la caspase-6, du tau phosphorylé et des fragments de tau tronqués D402 et D13 dans les cellules cérébrales. Ils ont découvert que le nombre de cellules cérébrales exprimant la caspase-6 activée et les fragments de tau tronqués était considérablement plus élevé dans la MA et la PiD que dans les tauopathies 4R, telles que la PSP et le CBD.
Notamment, ces fragments de tau tronqués peuvent être détectés dans le liquide céphalo-rachidien. Ainsi, ces protéines tau tronquées pourraient servir de biomarqueurs pour le diagnostic de la MA et de la PiD et aider à distinguer les personnes atteintes de MA et de la maladie de Pick de celles atteintes de tauopathies 4R.
Bien que les niveaux de tau phosphorylé aient différé parmi la MA et d’autres tauopathies, l’ampleur des différences dans les niveaux de tau tronqué était plus profonde. En d’autres termes, la présente étude suggère que les fragments de tau tronqués pourraient servir de biomarqueurs plus sensibles que le tau phosphorylé.
Nouvelles médicales aujourd’hui s’est entretenu avec le co-auteur de l’étude, Dre Michelle Arkinprofesseur de chimie pharmaceutique à l’Université de Californie à San Francisco (UCSF).
« Il s’agit de la première étude à démontrer quantitativement que, alors que la phosphorylation est associée à toutes les tauopathies, les fragments de tau tronqués que nous avons détectés n’ont été observés que dans la PiD et la MA », a déclaré le Dr Arkin. « Ainsi, la troncature pourrait fournir de nouveaux diagnostics pour la MA et la PiD par rapport à d’autres tauopathies. »
Les chercheurs ont découvert qu’environ la moitié des cellules cérébrales exprimaient à la fois les fragments de tau tronqués et le tau phosphorylé dans le cerveau des patients atteints de MA et de PiD. Le reste des cellules était positif pour les fragments tau tronqués mais pas pour le tau phosphorylé.
Contrairement à l’opinion selon laquelle la tau phosphorylée joue un rôle prédominant dans la formation d’agrégats dans la MA, ces résultats suggèrent que des fragments de tau tronqués pourraient indépendamment contribuer au développement de la MA et de la PiD. Ainsi, des médicaments qui pourraient empêcher la synthèse de ces fragments tau, tels que les inhibiteurs de la caspase-6, pourraient être nécessaires pour le traitement de ces maladies neurodégénératives.
Le co-auteur de l’étude, Dr Léa Grinbergneuropathologiste à l’UCSF, a fourni à MNT l’explication suivante des résultats de l’étude :
« [Our results suggest] que lorsque nous mesurons la protéine tau phosphorylée comme indicateur de la pathologie de la protéine tau dans la MA, nous manquons presque la moitié de l’histoire. Toute mesure in vivo utilisant la tau phosphorylée uniquement pour surveiller la MA (progression et résultats des essais cliniques) manque beaucoup. De plus, nous ne détectons pas bien quelle classe de neurones sont les plus vulnérables, nous ne pouvons donc pas créer les bonnes stratégies pour les protéger. Il est important de noter que des inhibiteurs de la caspase-6 sont disponibles et des travaux expérimentaux montrent que l’inhibition de l’activation de la caspase 6 diminue la pathologie tau. Ainsi, les inhibiteurs de la caspase-6 pourraient être une thérapie efficace pour la MA.
